WLA科学家说㉑ | 好酒“仙人”的科学修道史
2021-07-22
WLA上海中心
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  “科学的核心不是找到答案,而是提出问题,这一点非常关键。但技术或工程类学科更多关注的是解决问题。”2016年诺贝尔生理学或医学奖得主、世界顶尖科学家协会(WLA)会员大隅良典(Yoshinori Ohsumi)在第二届世界顶尖科学家论坛(WLF)“莫比乌斯论坛”上强调。他认为,当下日本政府鼓励技术应用轻视基础科学的趋势令人担忧,而中国则意识到了基础科学的价值。

  这位须发皆白、与动漫大师宫崎骏颇有几分相似的日本细胞生物学家,爱喝酒(酒品也好),写得一手漂亮的毛笔字,被学生称作“仙人”。据熟悉他的清华大学生命学院教授俞立评价:“不太关心世俗生活,完全活在科学和精神世界里。”而这位“仙人”的科研经历,也如同“修道”一般曲折艰难,花了25年才完成学业,43岁才拥有自己的实验室,50岁时还仅为副教授,属于典型的“大器晚成”。

大隅良典参加世界顶尖科学家论坛 图 | WLF

  来自东京工业大学创新研究所的教授大隅良典,因阐明了自噬作为细胞对环境的适应性系统的分子机制和生理学意义,获得了2016年的诺贝尔生理学或医学奖。他利用酵母菌发现,通过自噬机制,细胞在应对短暂生存压力时,能降解自身非必需成分来提供营养和能量,从而维持生命。细胞自噬也可能降解潜在毒性蛋白来阻止细胞损伤,或阻止细胞凋亡进程。细胞自噬机制与肿瘤、阿尔茨海默病等许多疾病相关。

 

原点:仰望星空

  1945年,大隅良典出生在日本福冈,父亲是九州大学工程教授。战后日本贫穷、食物匮乏,幼年的大隅良典一直绵延病榻。

  而大隅的母亲在生下他后得了肺结核,体虚卧床,长期与病魔斗争。至今大隅还记得母亲当年病情恶化到骨疡,身上打满石膏的样子。但幸运的是,他们在夏威夷的一位朋友寄来了刚研发出的抗生素,让母亲得以康复:像链霉素和金霉素这样的词语,早已深深印在了大隅的脑海中。

  大隅家周围的自然环境优美,附近有稻田、溪流、丘陵和大海。童年的他几乎都在户外度过,捞鱼捕虫,采摘野芹菜、杨梅、野草莓。尤其昆虫,他花了很多时间去寻找不寻常的标本。仰望星空也是他的爱好,“抬头看见满天的星星可以很容易辨认出星座,银河像地上的河流一样奔腾。”他回忆道,“如今作为自然科学专业的分子生物学的研究者,那时的体验,就是一切的原点吧。”

 

明志:分子生物学

  高中时期,大隅是化学俱乐部的成员之一。“我们会混合化学品并欣赏它们之间的反应。我清楚地记得琼脂中美丽的李泽冈现象(Liesegang phenomenon,指凝胶中的沉淀通常呈现一连串同心排列的条纹的现象,如玛瑙条纹),但不知其形成原因。”在入读东京大学后,他原本想成为一名化学家。但可惜的是,高校的化学课程并未激发他的兴趣,大隅经历了一段不确定的时期,“我为自己的未来感到痛苦。”直到他注意到当时正在蓬勃发展的分子生物学,并对其产生了兴趣,决定主修它。

高中时期的化学俱乐部 图 | nobelprize.org

  大隅以研究生的身份,加入了今堀和友(Kazutomo Imahori)的实验室。今堀和友是当时为数不多在日本经营分子生物学实验室的科学家之一。“虽然没有产生什么特别有趣的结果,但在今堀实验室的时间是令人兴奋的,因为我参与到了一个快速发展的领域中,我也第一次尝到了实验工作的乐趣。这种经历也让我对细胞内蛋白质合成的持续性有了强烈的感知。”大隅评论道。

  到了博士研究第二年,他去了学术环境非常自由、同僚也十分优秀的京都大学。在化学系的生物化学实验室里,大隅对大肠杆菌素E3产生了兴趣,它能够穿过细菌细胞膜并立即抑制蛋白质的合成;也由此,他对生物膜的兴趣越发浓厚

 

闯关:新国家、新领域

  1971年,大隅良典迎娶了也曾在今堀实验室工作的师妹中泽圆子(Mariko Nakazawa)。婚后因圆子怀孕,两人先后回到东京。大隅也重新跟随今堀教授,调动到了东京大学的农业系。

  不过,大隅的研究也不太顺利,“我非常勉强地完成了论文,以拿到博士学位。”更难的是,在当时要获得很好的学术地位并不容易。今堀对大隅建议道,细胞生物学领域刚刚起步,可以考虑去洛克菲勒大学(The Rockefeller University)的埃德尔曼(G. M. Edelman)实验室工作,并且,今堀以前的学生谷原一郎(Ichiro Yahara )在那里担任要职,可以给大隅一个职位。

  但这也是大隅第一次离开日本,并将面临一个工作内容截然不同的领域,“我感到非常不确定。”他有些忐忑。

  新工作开始后,大隅一开始是研究淋巴细胞中的有丝分裂发生,但是埃德尔曼决定将实验室的重点转移到小鼠发育上,因此他又开始参与建立小鼠体外受精系统。以前的大隅只处理过大肠杆菌,而此时他不得不每天痛苦地思索如何用少量的卵子来捕捉小鼠早期发育的过程。

  不久后,大隅有幸加入了另一个项目,研究的是酵母的DNA复制机制——而这段经历给他留下了深刻印象,也是让他走到今天的偶然之一

 

自立:自主酵母研究

  1977年秋天,东京大学科学部教授谷原康弘(Yasuhiro Anraku)邀请大隅回日本,并提供了自己实验室助理教授的职位。虽然那时大隅对酵母DNA复制机制的研究才刚开始,但他还是决定快点回国。

  谷原的实验室以其在大肠杆菌转运蛋白和呼吸机制的研究而闻名。不过,谷原允许大隅发起酵母研究项目。“回想起来,我非常感谢谷原为我提供这个机会。”他最终决定不研究细胞质膜,而是研究液泡膜(也是一种生物膜),即细胞器。当时,液泡被认为只是细胞的垃圾堆,并且很少有科学家对此感兴趣,但大隅认为液泡是一种被低估的、迷人的细胞器。他说,“我相信很多酵母研究人员都觉得这是一个奇怪方向。”

  很快,大隅良典开发了一种从高度纯化的液泡中分离液泡膜微囊的方法,并与合作者成立了一个团队,向世界首次展示了新型质子泵V型腺苷三磷酸酶。此后,对V型腺苷三磷酸酶的结构和功能研究成了一个至今也依旧活跃的领域。

 

升级:从一人到组团

  在十年的液泡膜研究工作后,大隅在东京大学文理学院(驹场校区)担任副教授并开办了自己的实验室,初始成员仅他一人。

  “我的实验室设备非常少,只有振动筛、培养箱、分光光度计,以及基本光学显微镜和一些其它仪器。”但大隅意识到这是一个非常难得的、开启全新研究主题的机会。于是,尽管还来不及进行详细策划,他便在第一次部门会议上宣布要研究“液泡的溶解功能”

  而大隅对蛋白质降解的研究也起源于对液泡的研究,那时他已经43岁。当他进入复杂的细胞自噬领域时,发现自己面临的问题比解答更多。他找来了两个朋友一起研究,通过电子显微镜,他们证实了酵母可用于自噬研究的模型生物体。不过,他们对参与自噬的基因和蛋白质一无所知,于是接下来他们分离了自噬缺陷型突变体,并找到了第一个自噬突变株apg1。随后,他们开始克隆并鉴定在筛选中观察到的、与突变表型有关的基因。

  团队取得了快速的进展,apg1的基因被成功克隆。但他们发现,其它基因编码的非特质蛋白也对自噬产生了至关重要的作用,而这些蛋白在酵母菌生长环境较为良好的时候并没有起作用,他们也无法推断其具体功能。由此,大隅的团队无法发表相关发现,并经历了一个痛苦的时期。而有意思的是,那时候全世界的机构都在对酵母进行全面的基因分析,但自噬基因却不知为何未能引起其他研究人员的注意。

 

得道:终得诺奖

  1996年,大隅人生开启了新的阶段。他被选为冈崎国立基础生物学研究所(NlBB) 教授。研究所非常支持基础生物学研究。从那时起,来自日本各地的研究生和博士后陆续加入了他的实验室,让他的研究进入了最富有成果的时代。

  “在NIBB,我们能够创造一个真正独特的研究环境,能将工作扩展到哺乳动物细胞和植物细胞。而这对该领域的发展很重要。实验室的多数成员住在NIBB附近,我们经常工作到深夜,边喝啤酒边讨论科学问题。”通过与妻子圆子的实验室合作,大隅的团队得以在相对较短的时间内,阐明几乎所有APG基因的遗传背景

  2009年,大隅的职业生涯发生了另一个重大变化。东京工业大学为他提供了一个特聘教授的职位,并配有一个设施优良的实验室。于是大隅良典决定再度回到东京,并带来了许多来自冈崎的同事,开始重点研究自噬体的成因。另一个领域则是研究酵母中选择性自噬的机制。

  2015年,大隅的实验室已将注意力转移到自噬的生理意义上。他们需要系统地考虑细胞在一系列环境环境中的存在形式,以研究自噬降解的内容、时间、方式和原因,这也是他最初想要研究的内容。对自噬的研究也为他带来了诺贝尔奖。

  同期,大隅在东京工业大学运行了一个新实验室,主要由博士后研究人员组成,这也是他最后的一个实验室。“在那里,我们正在处理那些我认为能加深对自噬的理解的、很重要的原始问题。”

  大隅认为,自噬研究仍处于早期阶段,自己对自噬的生理作用的理解也仅处于起步阶段。“在我的工作中,我总是被好奇心而不是直接的实际成果驱使,并且幸运地与那些重视基础研究的博士后研究人员、研究生们一起工作。”许多人都如大隅那样,对研究那些“并不总能立即产生结果”的困难项目充满热情。

大隅良典 图 | WLF

特约撰稿 刘季婷
作者 冬青子
排版 杨 周
责任编辑 羽 华

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