新冠病毒疫情爆发前后一月有余，全球病毒科学家都进入了紧锣密鼓的科研接力，试图真正地破解“新冠病毒”，全面了解它的分子结构，以及如何侵染人体细胞。

　　2月19日，美国德克萨斯大学奥斯汀分校分子生物科学系和美国国立卫生研究院过敏和传染病研究所疫苗研究中心联合团队在世界顶尖科学期刊Science发布了重要成果，绘制了冷冻电镜下首个新型冠状病毒附着并感染人类细胞的3D原子尺度结构图。同日，中国西湖大学研究团队发布研究成果：利用冷冻电镜技术，成功解析新型冠状病毒受体ACE2的全长结构。这两项研究都将有助于后续的疫苗和药物研发。

　　在美国研究人员收到中国提供的病毒基因组序列两周后，研究小组就设计并生产了稳定的Spike-protein样品，此后用了大约12天的时间重建了3D原子结构图。

　　美国病毒学家Benjamin Neuman在接受媒体采访时表示，“这是一个非常清晰且最重要的冠状病毒蛋白结构，是理解冠状病毒如何接触并进入细胞的真正突破。”同时，“结构显示，尽管棘突由三种相同的蛋白质组成，但其中一种蛋白质在其他蛋白质之上弯曲，有效地延长了病毒的传播范围。”

　　该论文的研究成果至少有三个作用：展开潜在药物筛查；设计可以与刺突蛋白结合并抑制其功能的新型蛋白分子或抗体；设计出这种刺突蛋白的变体，诱发更强的免疫反应，以加快疫苗开发。

　　目前，研究小组正在将分子结构图分发给世界各地的研究者，包括中国的许多研究机构以促进协同研究。

　　同日，中国西湖大学研究团队也在科学预印版平台bioRxiv上线最新研究成果：利用冷冻电镜技术，成功解析新型冠状病毒受体ACE2的全长结构。

　　西湖大学研究团队称：“在SARS病毒和‘新冠病毒’侵入人体的过程中，ACE2就像是‘门把手’，病毒抓住它，从而打开了进入细胞的大门。”这一研究发现为进一步解析全长ACE2和新冠病毒的S蛋白复合物的三维结构奠定了基础，将为理解新冠病毒侵染细胞，提供更多线索。

　　清华大学全球健康与传染病研究中心主任张林琦教授解释，对ACE2全长结构高分辨率的解析“将有助于理解冠状病毒进入靶细胞的结构基础和功能特征，对发现和优化阻断进入细胞的抑制剂有重要作用。”将为后续疫苗和抗病毒药物的研发，提供重要的结构生物学数据支撑。

　　在科学家的重要发现背后，正是为结构生物学大发展作出重大贡献的“冷冻电镜技术”。结构生物学的核心正在于“看清事物”，冷冻电镜充当了“科学家的火眼金睛”外挂，帮助科学家们“知己知彼”。

　　领衔前述美国研究团队的美国奥斯汀大学Jason McLellan教授认为，团队研究成功的一部分原因正要归功于尖端科技——冷冻电镜（Cryo-EM）。

　　而早在1月26日，上海科技大学饶子和团队就曾利用冷冻电镜技术破解了新型冠状病毒关键水解酶晶体结构（点击查看此前报道），并为新冠病毒治疗的药物筛选提供了非常重要的研究支撑。

3CL水解酶晶体结构

　　“冷冻电镜”顾名思义就是电子显微镜的一种。从300多年前，科学家发明光学显微镜，人类首次窥探到“细胞级”微观世界以来，科学家始终孜孜不倦地探索，如何发展技术，以更好地把微观世界看得更加清楚，更加仔细。

　　1930年代，德国科学家恩斯特·鲁斯卡发明了世界上第一台透射电子显微镜，并因此于1986年，获得诺贝尔物理奖。在现代透射电子显微镜下，人们可以看到非常精细的原子结构和细胞内部结构。

　　20世纪70年代，科学家们提出了冷冻电镜技术的原理、方法以及流程的概念。经过40多年的发展，这项技术已经成为结构生物学的主流工具之一，实现生物分子“近原子级”的分辨率。

上海科技大学的冷冻电镜

　　“冷冻电镜”的工作原理和光学显微镜类似，也是通过光与样品的相互作用而成像。只是冷冻电镜所用的光源不是人们平时见到的可见光，而是电子。

　　由于波长的限制，可见光的分辨率一般是1500倍以下，而电子的波长非常短，大约是普通光波长的十万分之一左右，因此冷冻电镜的分辨率可以达到更高的程度，能够直接观测到蛋白质分子一类的生物大分子的精细结构。

　　“冷冻”则是用液态的乙烷将含有水分的生物样品快速冷冻，制备出很薄的水膜（几十个纳米）。冷冻完成以后，就可以用电镜在真空环境下观察被固定了的蛋白质分子的空间结构。

　　当科学家能够看清生物分子在原子层面上的细节，那就能够了解蛋白质分子的工作方式，可以制作细胞结构、分子和病毒的原子级3D模型。

　　2017年10月4日，诺贝尔化学奖被授予了对冷冻电镜技术发展做出原创性贡献的3位科学家，他们分别是瑞士洛桑大学的退休荣誉教授Jacques Dubochet、美国哥伦比亚大学的Joachim Frank 教授和英国剑桥MRC分子生物学实验室的Richard Henderson教授。

　　Joachim Frank教授（下图中）是世界顶尖科学家协会（WLA）成员之一，他曾先后于2018年10月和2019年10月来到上海，参与世界顶尖科学家论坛，并发表精彩演讲，介绍冷冻电镜技术发展如何变革结构生物学，从而带动生命科学的进步。

图片来源于诺贝尔奖官方网站

　　诺贝尔奖官方将冷冻电镜称作“使得生物化学进入一个新时代”的技术。2018年，顶级期刊Science杂志发布了“变革生物学的技术”特刊，其中就对这项具有革命性意义的冷冻电镜技术进行了介绍。冷冻电镜技术算得上是一门交叉学科，有人戏称这是一次物理学家为了解决生物学问题而获得的诺贝尔化学奖。

　　冷冻电镜领域前所未有的发展速度，也吸引了诸多医药企业的关注。它们期望能够应用这一技术，优化药物的发现过程。