独家 | 警惕,用抗体治疗新冠病毒恐带来新的死亡隐患
2020-04-07
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编者按:本文系独立国际季度科学评论期刊Inference最新季刊《新型冠状病毒和新冠肺炎》特别专题报道系列中的文章。原文标题:Therapeutic Options for COVID-19,作者John Hewitt。

独家 | 警惕,用抗体治疗新冠病毒恐带来新的死亡隐患


  Inference创立于2014年,编委会成员聚集了包括诺贝尔奖得主、各国科学院院士、皇家学会会员,来自MIT、哈佛、斯坦福等顶尖院校等专家学者。并广泛邀约各个领域的专家学者撰写文章。不同于经过同行评审的论文,Inference更致力于发表理性、有见地和有洞察力的评论文章,这些文章反映了该杂志从人类学到动物学等各个领域中思想的真实多样性。

  世界顶尖科学家协会成员、1979年物理学奖得主、美国理论物学家Sheldon Lee Glashow担任Inference的编委和自由编辑,他本人也是广受欢迎的美剧《生活大爆炸》里“谢耳朵”的原型;世界顶尖科学家协会成员、2017年诺贝尔物理学奖得主、“引力波研究”先驱Barry Barish和中国科学院院士、清华大学跨学科信息科学研究所所长、2000年图灵奖获得者姚期智同为该刊编委。

 

新冠肺炎治疗选项

作者:John Hewitt

  在这篇文章中,我将批判性评析目前几种我们可以做到的治疗新冠病毒和由此引发的新型冠状肺炎疾病的方法。与任何造成全球性大流行的疾病一样,如何检测新冠病毒是其中的一项大挑战。

一、关于RT-qPCR

  现在已经有了明确的在新冠病毒的感染早期就能侦查到的快速检测方法——RT-qPCR,即逆转录酶定量聚合酶链反应,也称为实时或rRT-PCR。

  在经过相当长的延迟后,西方的医院现在才缓慢地进行积累起过于使用室内检测仪器、试剂的专业知识。像Cepheid推出的新型GeneXpert 系统这样的设备可以在不到45分钟的时间内给出结果,代表了当前的技术水平。

  Cepheid和包括Mammoth和Sherlock Biosciences在内的其他公司现在准备交付新一代的更精确地利用了CRISPR-Cas基因编辑的高灵敏度的检测。这种检测采用环介导的扩增,这是一种简化了的使用类似于PCR的各种引物,但不需要进行广泛的热循环来进行核酸扩增的技术。

二、最重要的药物:氧气

  对于那些带有完全成熟的冠状病毒的人,最重要的药物其实是氧气。当第一次呼吸变得困难时,可以从氧气罐中输送纯氧气,也可以通过氧气浓缩器即时产生氧气。现在,基于分子筛原理的家用浓缩器价格便宜、安全并且可广泛使用。它们将空气泵送通过沸石材料,然后首先吸收氮气,然后循环排放。作为权宜之计,这可能比尝试使用氧乙炔焊接设备或MAPP焊枪中的氧气更好,可以得到和医用级氧气媲美的氧气,而非从生锈的储罐制造的氧气。

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图片来源网络

  在最坏的情况下,需要对感染有严重反应的人进行插管。有些人比其他人更容易受到称为细胞因子风暴的过度免疫反应的影响。这会导致急性呼吸窘迫综合症(ARDS),从而几乎使人无法呼吸。在这里使用抑制性药物来降低免疫系统可能是一种选择。事实上,已经有一些关于使用秋水仙碱抑制免疫细胞活性或使用其他药物直接靶向细胞因子(如白介素6)取得了一些成功的报道。当ARDS出现时,肺泡内和肺周围有大量肿胀和积液。这对与周围脉管系统进行气体交换造成了障碍。尽管插管可以改善这种情况,但是这种情况下的死亡率仍然高达45%。

  而目前已经有三种方法被证实了可以大致将这种高死亡率降低到30%。需要申明的一点是它们都不完美。首先我们必须意识到传统的方法——使用大量潮气来扩张肺泡并压缩液体,实际上会使情况变得更糟。潮气量是指呼吸周期的振荡成分,即有多少空气被迫进出肺部。这个方法的构想是在使用较少的潮气量的同时在呼气阶段也能保持一定的正背压水平。这与电气状况,即直流电压之上有很少的交流电压纹波,完全相似。本质上,这可以防止肺泡在下风时完全塌陷。因此可以很大程度减少炎症。

  然而在实际操作过程中,二氧化碳的积累会在患者中激起相当大的恐慌,导致他们试图自己进行更多地呼吸。镇静可以在一定程度上缓解这种不适,但存在进一步抑制呼吸的风险。解决方案--也就是第二项改进--麻痹患者。降低呼吸原因死亡率的第三种建议是将患者翻身,使他或她的脸朝下放在俯卧位。

  目前的一个主要问题是如何获得质量佳的人工呼吸器。现在,包括特斯拉在内的许多非医疗公司都承诺将专用生产线用于这些仪器的生产。纽约或许可以使用它们的成品,虽然现在说这个有点“事后诸葛亮”,但是纽约其实刚刚吸取了惨痛的教训。据报道,2015年,纽约州州长和纽约市市长被建议以每台36,000美元的价格购买16,000台备用呼吸机以应不时之需。相反,他们选择将这5.76亿美元投入应对气候变化。

  对于重症患者,尝试增加插管成功率的一种方法是使用一种称为体外膜氧合(ECMO)的技术。ECMO使用的设备类似于心肺机,可以在身体外部进行气体交换的同时让肺部休整。当涉及心脏时,会使用 VA ECMO以同时连接到静脉和动脉。如果仅涉及肺部,则可以使用仅与静脉连接的便携式VV ECMO。安装、检测和卸下这些机器都不是什么容易的事,但是它们可以使患者摆脱困境。在十年前的猪流感大流行期间,ECMO技术仍处于起步阶段,并且相关的设备尚不可用。

三、如果是在患者感染早期就发现病毒的话,现在还有许多其它有用的药物

  抗疟疾和狼疮药物氯喹及其更有效的形式羟化氯喹(Plaquenil)已显示出某些功效。大量单独使用羟氯喹或与Z-Pak(阿奇霉素)一起服用以对抗细菌性肺炎的患者迅速康复。但是由于显而易见,不可能用拒绝治疗重症患者这种不人道的行为来进行控制变量,因此缺乏对照组,批评家觉得这种对药物效果的赞美是毫无价值的。当然,这些批评家肯定不是新冠病毒患者。事实上,整个世界上没能得到药物治疗的感染者都是他们要的控制变量。他们漫长的恢复时间就是数据。

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Photo by freestocks on Unsplash

  羟氯喹是一种多效药物,换而言之,它可以以很多神奇的方式起作用。一个主要作用是将细胞内溶酶体的pH从4升高到6。这抑制了酸性蛋白酶并减少了细胞内加工、糖基化和蛋白质分泌。在抗原呈递细胞中,这导致炎症活性降低。也许更关键的是,在其他感染冠状病毒的细胞中,病毒的载量减少。

  羟氯喹还与特定的锌转运蛋白或锌离子载体结合,并使它们保持开放状态。如果有过量的锌可用,这大概会让更多的锌进入细胞。锌似乎会改变溶酶体的膜通透性,但它其实还有另一个重要功能。它可以阻断冠状病毒的独特的RNA——依赖性RNA聚合酶(RdRP)。尽管文献都把羟氯喹本身称为离子载体,但它其实仅和细胞中真正的锌离子载体结合。这个术语往好的地方说是用得比较尴尬不严谨,往严重了说它就是误用了。

  随着病毒RdRP聚合酶活性的停止,冠状病毒就无法继续进行复制。阻断RdRP的一种更直接的方法可能是通过给患者服用瑞德西韦。因为瑞德西韦对RdRP来说看上去就像是腺苷,所以当尿嘧啶碱基遇上正在被复制的RNA时,瑞德西韦就成功混入了正在壮大的RNA链中。但是瑞德西韦由于因为它具有不寻常的三键氮侧链,所以和腺苷的区别其实挺大。这些特征使其对RdRP的吸引力甚至比腺苷本身更强,而当它结合在一起时,它就能使聚合酶停止生长。而随着对瑞德西韦的实验不断增多,它现在的需求量非常高,完全处在了一个供不应求的情境中。

  有一些观察到的个体性案例最近也成为了一些对于如何治疗和理解新冠肺炎的重要参考因素。一个是使用布洛芬治疗疼痛实际上会抑制免疫系统,对于新冠肺炎的早期感染者来说,这种方式可能有害因为患者需要免疫功能。一些被新冠病毒感染的儿童在服用布洛芬治疗后情况急转直下。基于这一点,诸如乙酰氨基酚这样的替代品变成了一种更为明智的建议。

  由于新型冠状病毒使用ACE2受体作为进入肺和肠细胞的入口,因此增加ACE2受体数量的药物不一定是好的选项。给冠状病毒感染患者开降血压药物情况好像正在迅速减少。这些药物通常是ACEIs或ARBs(ACE抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂)。通常,ACEI通常以“ -pril”结尾,而ARB则以“ -tan”结尾。问题在于,使用摧毁ACE2基因的老鼠制作的动物模型表明,更多的ACE2受体在感染下可能具有某些有益作用。因此,在任何面向大众提出慎重的建议前,这种情况需要更多的说明。

四、处理冠状病毒的一种看似强大的方法是使用抗体

  抗体这种选项的提供方其实大多数来源于恢复期人类的血清。因为我们已经有大量被冠状病毒感染并从中康复的人,所以捐赠有价值的含免疫球蛋白的血清,其实看上去要比实验室中尝试生产大量的单克隆抗体更好。然而,使用抗体治疗新冠病毒其实也隐含着一些很明显的难题。一些研究表明,这种抵抗刺突蛋白的抗体拥有将人体内的坏死细胞“清道夫”——巨噬细胞,逐渐转换为炎症的表型,从而使冠状病毒病情恶化。

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Photo by CDC on Unsplash

  对于目前正在进行的耗费数十亿的疫苗开发工作来说,这无疑是个坏消息。抗免疫球蛋白IgG与严重的弥漫性肺泡损害和死亡相互关联。这种类型的抗棘突蛋白抗体比起阻止病毒进入,更乐意与病毒结合。而其他种类的基于mRNA或DNA的疫苗,它们都瞄准了核衣壳蛋白质,事实上甚至是更为复杂基于生物纳米颗粒技术的抗原疫苗也似乎会有很多隐患存在。

  为了宏观地展示一下我们目前所处的局面,我们可以用流感疫苗来类比一下。流感的正常情况下是通过肺部进入人体,而疫苗则是通过一种人造的皮下或肌肉内接触点形成抗体来应答病毒。但众所周知,这次其实完全是另一种动物。数据表明,对人体而言,这更像是暴露于登革热病毒。所以我们的人体的免疫系统会作出遇到了登革热的时候类似的应答方式——血清中的免疫球蛋白E含量开始异常,从而出现一种人为的流感休克综合症状。

五、面对这些失败,还有什么可以尝试的?

  最近的一项提议是一种相对较新的技术,称为线粒体疗法。基本原理基于大量观察结果,表明线粒体通过涉及巨噬细胞、间充质干细胞、T细胞、支气管肺泡细胞乃至神经系统的各种细胞间回路转移,从而直接控制许多特定的代谢过程。最重要的结果就是炎症的直接减轻,尤其是ARDS期间在肺部所见的那种炎症。尽管引入完全性线粒体的最佳方法尚未完全确定,但气管内给予线粒体供体细胞以及将原始线粒体直接引入全身循环均显示出显著效果。

  在寻找有用的治疗方法时,分析目前正在尝试的但看上去效果不大的治疗方法其实也是很重要的。一个典型的例子是最近的投入大量心血的尝试:将HIV蛋白酶抑制剂洛匹那韦和利托那韦用于冠状病毒,可惜以失败告终。尽管尝试使用对付HIV的蛋白酶抑制剂来抑制冠状病毒蛋白酶是合理的,但通过检测RNA的方法,这些药物并未阻止病毒复制。

  所有失败的研究均包含有价值的信息。未被充分利用的信息的另一个来源是如何报告阳性病患。许多地方一直担心公布病患信息和数据。这其中也包含了许多医院,医院中出现了被感染医生也暴露了医院里一定有很多新冠病毒患者的真相。一份好的报告的其实不仅仅应该包括区域细分,而且还应该包括年龄、性别、旅行历史以及如果可以获得的话,包括患者的身份。

  我最后想说的是,现在四处流传着大量的十分牵强的或者可能有一些不太牵强的阴谋论。尽管其中大量的猜测肯定是完全错误的,毕竟这些猜测不可能同一时间都正确。但是其中一定至少有一部分信息是事实,或者至少让我们上了一课,所有的可能性让我们明白了我们现在面对的到底是怎么样一种不同寻常的病毒,现在我们所处于的是怎么样的一种情形。

 

作者简介

约翰·休伊特(John Hewitt)是一位美国企业家,其公司负责设计和制造用于神经科学研究的定制仪器。他定期出版有关生物学和医学问题的文献综述。

(备注:编译稿件仅供参考,原文以英文原文为准;因篇幅原因,英文原文所引用的大量材料不做呈现,具体引文可参考原版:https://inference-review.com/report/therapeutic-options-for-covid-19)