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罗杰·科恩伯格

罗杰·科恩伯格

2006年诺贝尔化学奖
简介

斯坦福大学温泽医学教授,前俄罗斯总统和布什家族的科学顾问。因其对“真核生物转录的分子基础”的研究而获得2006年诺贝尔化学奖。

教育与工作经历
  • 1972年,斯坦福大学博士
  • 1976-1978年,哈佛大学医学院生物化学系助理教授
  • 1978年至今,斯坦福大学医学院结构生物学系教授
主要奖项及荣誉
    • 1993年,美国国家科学院院士
    • 1999年,美国艺术与科学院院士
    • 2001年,美国化学界最高奖项韦尔奇奖
    • 2006年,诺贝尔化学奖
主要学术成就

发现核小体是真核细胞核中染色体 DNA 组织的基本单位。

他和雅利·洛奇教授指出,启动子上的核小体阻止了 DNA 转录的启动,从而确立了核小体作为基因抑制因子的作用,为表观遗传学这一新的研究领域奠定了基础。科恩伯格教授通过 X 射线衍射解析了不同形式 RNA 聚合酶的三维结构,包括单独的 RNA 聚合酶以及含有基因 DNA 和产物 RNA 的转录活性复合物。科恩伯格教授发现了基因激活蛋白和抑制蛋白调控转录的分子基础,他的研究为了解干细胞的分化和人类疾病的机制以及其他重要的医学问题奠定了基础。

介绍

我的成年科学生涯始于在哈登·麦康奈尔(Harden McConnell)斯坦福大学攻读化学物理研究生。

我想通过核共振阐明离子在生物膜上的转运机制。 我认为离子转运必须涉及转运蛋白在膜中的旋转。证实这个错误的想法后,我 突然想到研究脂质分子膜(大约1000分子量,而不是50倍大的蛋白质)的旋转, 这导致我通过核和顺磁共振方法发现了磷脂触发器。 

对于博士后,我想研究大分子物理化学分析的另一个重要方法,即 X 射线衍射。我不假思索地选择剑桥的分子生物学实验室(LMB),那里开发了蛋白质结晶学,并且在当时仍开展大量实践。

1972年春天,我和Aaron Klug( 阿龙·克卢格)一起工作,他不仅是一位领先的晶体学家,而且还负责将傅立叶方法应用于电子显微镜和图像处理中。那篇论文描述了一张显示虚线交叉的 DNA 环状图,据说代表一个组蛋白分子。 当我向 Aaron Klug 提出这个问题时,他立即给了我一大堆关于染色体材料或“染色质”X 射线分析的论文。这种材料我 们已知近一个世纪,含有大致相等重量的组蛋白和 DNA。Aaron 与 Francis 深 度诠释了染色质 X 射线图谱,他鼓励我继续研究这个问题。然而,他告诫我, 这是一个“凌乱”的问题。 “狼藉”可能是一个更好的形容词。许多人都对这个问题着迷,它可能是 研究基因化学的突破口,但有终因无法解决组蛋白的问题而进展了了。一方面, 这些蛋白质既出奇简单,另一方面,又无可救药得复杂。只有五种类型的组蛋白, 分别为 H1,H2A,H2B,H3 和 H4。然而,在分离后,各个组蛋白被证明是非 常粘稠的,与 DNA 结合并在每种可能的组合中彼此相互作用。虽然染色质的 X 射线衍射图案表明重复顺序,但组蛋白的生化行为似乎没有解释它。

此外,各种组织和生物体中组蛋白类型的相对量存在变化,“使得独特的重复序列的想 法难以理解”(Huberman,1973)。组蛋白被认为是一种无定形胶,涂有染色体 DNA,其他并无特殊。 我开始重复其他人的工作,分离各个组蛋白,将它们与DNA混合在一 起,并记录X射线衍射图谱。我也搜索了文献,发现了影响我思想的两篇论文。

Hewish和Burgoyne的论文报道了在离体大鼠肝细胞核中通过内源核酸酶将约 10%的染色体 DNA 切割成单位大小的倍数(Hewish 和 Burgoyne, 1973)。当我向弗朗西斯·克里克提起这件事时,他向 Hewish 写信询问其大小,Burgoyne 在回信中给出了 DNA 单位长度的沉降系数。假设测量是在碱性 条件下进行的,如 RNA 沉淀分析的惯常做法,当时在 LMB 进行大量研究后, Burgoyne得到值相当于约500个碱基。该单位大小与染色质的任何其他信息无关,单位大小倍数的出现简单地证实了我们从 X 射线衍射中已经知道的,染色质含有一定量的重复亚结构。

1976年,我回到美国,先是在哈佛医学院生物化学系当教员,后又于 1978 年到斯坦福医学院结构生物学系工作。我决定研究核小体追求的功能而不是结构,并因此加入了Yahli Lorch的团队,她是我染色质研究的终身合作伙伴, 也是我生活中的伴侣。我们研究了核小体对转录的影响,认为组蛋白通常对转 录具有抑制作用。相反,我们发现 RNA 聚合酶能够通过核小体读取。然而,核 小体中启动子 DNA 螺旋完全破坏了 RNA 聚合酶 II(pol II)的生成(Lorch 等, 1987)。这一发现与 Michael Grunstein 及其同事的遗传研究一起,确定了核 小体在转录中的调节作用。从那时起,核小体就在各种染色体中发挥着调节作用。 这一全新的领域就此诞生,它是当今生物科学中最活跃的领域之一。 

虽然Yahli的首要任务是抚养我们的孩子,Guy,Maya和Gil,但她仍进行了一系列重要的染色质重塑研究,相信这些研究能够阻止核小体抑制作用。 她与发现 RSC 染色质重塑复合物的 Brad Cairns 着手研究,随后的工作表明, RSC 破坏核小体结构并沿着 DNA 滑动组蛋白八聚体(Lorch 等,1998; Lorch 等,2001)。

最近,我们发现RSC可以将组蛋白八聚体转移至组蛋白伴侣蛋白, 从而暴露核小体 DNA 以进行转录等(Lorch 等,2006)。 转录调控研究首先需要确定转录机制。 Robert Roeder、Ronald 和 Joan Conaway等人对生物化学试验工作,特别是对酵母的研究,揭示了哺乳动物 细胞RNA聚合酶II转录机制的复杂性。我们的生物化学和晶体学工作融合在 pol II的X射线结构测定中。

这种融合是长期努力的结果,但也是一个开始。 Pol II 与转录起始前在每个启动子处形成的巨型组装中的 22 种转录蛋白和调停者结合。我们工作的终极目标是解决这项复杂问题,从而理解转录的机制和调 控。

我们相信,通过晶体学以及可能的电子显微镜新发展,我们将在未来十年 内实现这一目标。受研究生Grant Jensen的启发,我们开始研究大型重原子团簇的合成,目的是在几乎没有原子分辨率的晶体下进行结构测定(Jensen 和 Kornberg,1998)。这项工作为无机化学和材料科学的全新领域打开了一扇窗 户,并引领未来的研究方向。