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阿龙·切哈诺沃

阿龙·切哈诺沃

2004年 诺贝尔化学奖
简介
以色列生物化学家。因发现细胞中泛素调节的蛋白质降解机制,他与阿夫拉姆·赫什科以及欧文·罗斯分享了2004年诺贝尔化学奖。
教育与工作经历

              1974年,希伯来大学医学院和哈达萨医院,医学博士

    1992年至今,以色列理工学院医学院生物化学系,教授

    1993-2000年,以色列理工学院医学院拉帕波特家族医学科学研究所所长

    2002年至今,以色列理工学院杰出研究教授

主要奖项及荣誉

    2000年,拉斯克基础医学研究奖

    2004年,诺贝尔化学奖

    2013年,中国科学院外籍院士

主要学术成就
切哈诺沃教授的主要学术贡献是发现了泛素介导的蛋白质降解系统。以色列科学家阿龙·切哈诺沃、阿夫拉姆·赫什科和美国科学家欧文·罗斯发现,细胞中无用蛋白质被降解涉及一系列精准复杂的步骤。切哈诺沃教授他们还发现,泛素介导的蛋白质降解有助于控制许多其他关键的生化过程,包括细胞分裂,DNA 损伤修复和基因转录等过程。泛素-蛋白酶体参与的蛋白质降解系统失常是导致许多疾病的分子机制,其中包括某些恶性肿瘤和神经退行性疾病。目前,该系统已成为药物开发的重要平台。
介绍

1947 年 10 月,我出生在以色列北部港口城市海法,距联合国(UN)承认以色列 作为一个独立国家前仅一个月,建立必要机构并让英国人离开也需要几个月的时间。 1948年5月15日,现代犹太国家的创始人及其第一任总理的大卫·本-古里安(David Ben-Gurion)让以色列成为现实并宣布其成立,七个全球犹太人的民主国家和家园就 此诞生。邻近及遥远的阿拉伯国家无法接受,蓄意用武力改变联合国的决议。一场血 腥而惨痛的战争爆发了,战争持续了一年,为了保卫新生的国家,有超过 1%的人口 在战争中牺牲。我认为我生命中的前两年(1947-1949)对于我的父母Bluma(nee Lubashevsky)和 Yitzhak 来说非常困难 , 他们于上世纪 20 年代中期随着家庭从波兰 移民到这里。为什么他们的家人会离开波兰的“家园”,放弃那里的房子、工作、财产、 亲戚和朋友,并决定来到一个前途未卜的新地方,这里还只是大英帝国的一部分?他 们是那些遵循犹太复国主义运动呼吁的理想主义者,复国主义运动是由世纪之交的本 杰明·泽耶夫·赫泽尔(Benjamin Ze’ev Herzel,犹太国的预言者)发起,以便在神 殿毁灭后,让散居各地两千年之久的犹太人回到他们的家园——耶路撒冷。继 1896 年 在巴塞尔(瑞士)举行犹太人大会后,赫泽尔宣称:“在巴塞尔,我创立了犹太国”。 那时以色列是奥斯曼帝国的一部分,1917 年成为大英帝国的一部分。我的父母出生于 宗教家庭,我相信他们的这一举动与宗教密不可分:犹太人一生散居,但追寻《圣经》 中的法令与预言,他们从未停止拥有以耶路撒冷为首都的国家的梦想。

   我的父亲是一家律师事务所的职员(学习法律并成为一名律师,我哥哥后来也步其后尘),母亲是一名家庭主妇兼英语老师。我的哥哥约瑟夫(Yossi)比我大 14 岁, 在我 4 岁时,就记得他已经开始服国家义务兵役了。我在海法长大,享受那里美妙的 海滩和绵延至地中海的卡梅尔山的美丽景致。从很小开始,家里就积极鼓励我学习。 父亲努力工作,保证我们获得最优质的教育,同时他还是“Hagannah”(防御)的成 员,这是一个与英国争夺独立犹太国家时期的前国家军事组织之一。在市里阿拉伯片 区的一家律师事务所工作,他冒着生命危险每天在独立战争前的敌对态势和战争期间 工作。哥哥告诉我,以前家里人每天都在阳台上等待他安全返回。在家里,他珍惜每 分钟时间钻研经典文学,犹太宗教法(Mishnah 和 Talmud)和现代法律书籍。家庭学 习的一个重要部分是犹太主义和犹太复国主义。犹太主义方面,我们接受了自由主义 的现代正统教育。每周六和假期,我们参加犹太教堂的活动,在家里庆祝所有犹太人 的节日,毫无疑问,母亲则操持着一个犹太厨房。对于父母而言,在独立的祖国培养 我们新一代的以色列犹太人是非常骄傲而重要的。我继承了父亲对犹太主义研究和文 化生活的热爱。直至今日,我和几位医生和科学家同事一起,定期参加犹太教学者讲 授的关于犹太法如何看待现代医学和科学相关道德和伦理的课程。几个世纪以来,歌唱犹太人祈祷的犹太教堂歌曲是我最钟爱的音乐,我热衷于在跳蚤市场、唱片店和当 铺中搜寻这些反映犹太文化的消失之音。此外,不同的犹太文物也伴随我的研究生涯。 父母确保我们接受优秀的普通教育。父亲能够流利地说几门语言:希伯来语、波兰语、 阿拉伯语、法语、英语、德语和意第绪语,并希望我也能够养成热爱读书的习惯:虽家境平平,但我们家里有一个庞大的图书馆。父母还喜欢古典音乐,收集了大量 78 转, 以及后来 33 转的唱片。相比于欧洲大屠杀期间(1939-1945),我们在以色列的生活 明显更为和平(虽然是在英国王室下庇护下),但那些没有及时逃离欧洲的家庭成员 及亲属和朋友的身亡让我们的生活增添一片阴影。对父母来说,建立以色列国作为一 个独立和主权的犹太国家是欧洲大屠杀后的直接历史结果,并且明确表明“永不陨落 的马萨达(Massadah)”(马萨达是在罗马帝国期间犹太人的最后据点之一。经过长 时间的宵禁之后,它落入了罗马人的手中,为免于沦为罗马人的囚徒,反抗者们纷纷 自缢而终。在追寻自由的道路上,他们丧失了土地和生命。他们不愿在任何地方或境 况下苟活,只想在属于他们自己的土地上成为一名自由人)。他们给我们留下的印象是, 犹太国家不仅会保护我们成为自由公民,而且会使我们在更广泛的国家背景下发展自己独特的文化,而不是散居各地的不同国家的少数民族。

   记得我从很小就产生了对生物学的强烈喜好,尽管不同时期有着不同偏好。我记 得在卡梅尔山上采集鲜花,并用哥哥的巴比伦塔木德压干它们。我永远不会忘记他在 发现我在旧犹太福音中隐藏的对大自然热爱时的愤怒,接着是乌龟和蜥蜴,用酒精从 树叶中提取叶绿素,我哥哥在 11 岁时从英国给我买了第一台显微镜。我用这个显微镜 发现细胞(在薄的洋葱上皮细胞中)并进行第一次渗透实验,当我将上皮浸入不同浓 度的盐溶液后,跟踪细胞的体积变化。我和朋友一起尝试发射火箭。我收集鲜花标本 的爱好不断扩大,现在还收集一小部分动物的骷髅 - 鱼、青蛙、蛇、乌龟,甚至从一 位学医的老朋友那里收到了一些人骨。几年对生物的痴迷让我决定正式追寻自己对生 物领域的探索,并在高中阶段选修生物学。小学(1953-1959)和初中(1959-1963) 的几年我过得平淡不惊,对未来也没有什么思考,但在海法“Hugim”高中(1963-1965) 的这两年却不同。在生物学(Naomi Nof),化学(Na'ama Greenspon),物理和数 学(Harry Amitay)方面,我遇到了很多优秀的老师,他们向我揭示了学科中的迷人之处。 然而,让我有些疑惑的是,当时的生物学在很大程度上是一个描述性领域。我们研究 了葡萄糖转化为水和二氧化碳的机制以及酵母和哺乳动物能量产生(以及植物光合作 用过程中发生的相反过程),并且认识有丝分裂和减数分裂细胞分裂的简单图形描述, 我们的研究专注于详细描述我们地区的动植物和比较动物学(我清晰地记得青蛙和蟾 蜍之间的十二种差异,或者猫和狗循环系统和骨骼结构间的区别),以及基本描述性的人体解剖学和生理学(例如人体骨骼结构如何使两肢上摆出姿势)。当时,疾病的 发病机制尚未被教授,DNA 和遗传密码的结构仅在 1964/5 年,我们高中学习结束时 才引入教科书。另一方面,在我看来(也许天真),化学和物理这样的机械学科是在 数学的基础上诞生的。因此在某种程度上,从破译基本机制角度,我深感未来是属于 生物学的,因为当时我们对它知之甚少。然而,生物和病理过程的复杂性是难以想象的, 几乎超出了我们的学习能力,这让我有些害怕:虽然对生物学的着迷显而易见,但我 害怕迷失。重要的是,我周边没有可以向他们咨询或陈述我自己观点的人。当我在生 物学的未知和对物理和化学发展成熟的幼稚观点中思考时,医学似乎是一种折中方案: 在我看来,它是物理学、化学、基础生物学和生理学的混合,还与有趣的病理学和社会科学有关。

   更艰难的是,这些年里,我失去双亲:母亲于 1958 年去世,而父亲是 1964 年。 母亲去世后,父亲对我悉心照料。几年后父亲去世,在我哥哥和嫂子阿塔拉的帮助下, 已故的姨妈米里亚姆(Wishniak;我母亲的妹妹)带我到她海法的家中,让我毫无干 扰地与同学们完成了高中学业。另一个选择是搬到特拉维夫,到我哥哥的家,但这比 较麻烦,所以我平日和阿姨一起住在海法,而在特拉维夫与我的哥嫂度周末和假期。 他们的帮助对我很重要,设想当初,在 16 岁失去父母的情况下,我很有可能误入歧途。 然而,正是在这些善良的家庭成员帮助下,我继续追寻着当初的梦想。

   高中毕业后,我不得不做出决定。和大多数以色列人一样,通常的路径是到以色 列国防军服兵役,这也是我们渴望履行的义务。常规服役外,军队鼓励一些高中毕业 生推迟服务并首先接受大学教育,特别是那些与军队相关专业,如医学和不同科学或 工程专业。鉴于拮据的经济条件,我偏向攻读一个便于谋生的实用专业。正如此前提 到的,医学可能是研究生物机制的复杂性和奥秘间的折中方案,因为当时我认为物理 和化学已经发展了相当完善。更重要的是,从传统上,医学是“犹太人”职业的终极 目标,是每个犹太母亲和家庭的梦想。我喜欢医学的另一点是它可以帮助治愈疾病: 作为孩子,我们可能短期受到自限性疾病的困扰,如流感和麻疹,并且医生和科学家 如今对许多疾病的治疗依然束手无策,例如恶性肿瘤、血管疾病和神经退行性疾病: 当时我还没有意识到描述性医学的发展已经远远超过生物学。更为实际但并不那么重 要(这帮我解决了困境)的是,生物学不是军队支持可推迟服役计划的专业。最后一点, 这是一个务实的选择,一个可以让我谋生的专业。因此,在一番激烈的内心抉择后, 我去了以色列当时唯一的希伯来大学医学院和耶路撒冷的“Hadassah”(1965 年)。 前四年(1965-1969)的学习生活非常精彩。我们学习了基础科学和临床科学,并开 始拓展自己在生物化学和药理学方面的知识。第四年,当开始为患者检查时,我疑惑成为一名执业医师是否对自己是正确的选择。一方面,现象学和疾病的发病机制之间 的研究不平衡;另一方面,大多数致命疾病缺乏从病原机制上的治疗。这些使我认真 地感到选错了路。我感到焦躁并开始意识到我们知之甚少,对疾病机制和病理学的理 解是多么的表面化,因此大多数治疗方法本质上是针对症状而非致病根源。我经常从 祈祷康复和健康的病人那里听到说“在上帝的帮助下”,这让我感到了真正的研究意义。 我感觉自己会厌倦临床医学,并决定休假一年,以“品尝”真实和“丰满”的基础研究。 医学院为少数几个选择开拓基础研究的学生开设了为期一年的特别课程,我决定主修 生物化学。我必须说服我的兄弟说自己的决定是正确的,因为我需要他帮助我再次推 迟服兵役一年。这并不容易,因为他也有一个“梦想” - 看到我获得一份可以独立谋 生的职业,而实用医学在传统的犹太观念中却又是不二之选。父母去世后,他觉得对 我的未来和幸福负有责任,并希望看到我在专业和经济上尽快独立。然而,我设法说 服了他。那一年(1969-1970),在优秀的生物化学家 Jacob Bar-Tana 和 Benjamin Shapira 的指导下,我研究了大鼠模型中 CCl4 诱导的脂肪肝的机制,并发现它可能至 少部分地由磷脂酸磷酸酶的活性增加引起,磷脂酸磷酸酶是参与甘油三酯和甘油三酯 生物合成的关键酶。完成本研究年度(并获得硕士学位)后,我感到自己找到了新的 热爱 - 生物化学。Jacob 和 Benjamin 带我探寻着让我感到神秘莫测的生化世界, 但 我们离圆满的结果还很遥远。为兑现与我哥哥的承诺,也出于对以色列军队的忠诚, 我完成了临床年(1970-1972),从医学院毕业。 

   为获得医疗执照,我仍需再完成一年的轮岗实习。那时,同事们告诉我,一位年轻有才华的生物化学家 Avram Hershko 博士刚刚在加州大学旧金山分校(UCSF) 完成了戈登·汤姆金斯(Gordon Tomkins)指导指导下的博士后学习,并被海法新 成立的 Technion 医学院院长兼创始人 David Ehrlich 教授招募组建生物化学部。我给 Avram 写信,希望搬到海法,在那里进行轮岗实习,并他指导下完成我的研究论文。 这是一篇小论文,提交给医学院后才能毕业。通常,大多数医学生会撰写有关现行治 疗 / 流程的评估,但我决定回到实验室并开展另一个生物化学研究项目。Avram 同意 接受我作为他研究生,自此,我们 30 多年的交往从 1972 年 10 月开始。

   毕业后,终于到我为国家尽责并在以色列国防军服役的时候了。我愉快地服役了 三年(1973-1976)。在军队服役一直被视为是以色列人生活中不可或缺的重要部分, 也是进入社会的通信证,让人产生一种共患难的感觉——每个人都有义务保护这片土 地及居民。这些年(1973-1976),我与 Avram 保持着紧密的联系并履行我作为“外 部”成员的职责:服役度假期,我与其他部门同事一起向医学 3 年级学生教授临床生 物化学课程。我必须特别提到迈克尔(下文成为米奇 Mickey)弗莱(Michael Fry),我们的友谊延续至今。此外,在 1975 年服役期间,我与 Menucha 结婚,她是一名医 生,毕业于特拉维夫大学医学院。 Menucha 是特拉维夫市立医院的内科住院医师,我 们在这里组建了第一个家。与 Menucha 结婚结束了我的游荡生涯,我觉得自己再次有 家人和家。自从父亲去世(1963-1975)以来的这些年里,我没有一个真正稳定的家, 我在特拉维夫的兄嫂以及海法的阿姨间游走。他们真的很照顾我,但我需要一个落脚点, Menucha 用她安静而温暖的方式让我感受到了家的温暖,我们漂亮的公寓正是我盼望 已久的港湾。

   兵役生涯即将结束,我必须做出对我职业生涯而言最重要的决定:开启我的临床 医学住院医师生涯或者进入研究生院从事科学研究。我很清楚自己想读研究生院。对 临床医学无法从理解疾病的发病机制治愈疾病的现实,以及对生物化学的神奇与魅力 让我轻松地做出了决定。妻子 Menucha 也对我这一决定表达了充分支持和鼓励,她开 始意识到自己嫁给了一个没有明确未来的科学学生,而不是一个有着光明事业前景有 殷实经济基础的医生。1976年11月,从国家军队退役并在美国度过两个月自驾之旅后, 我开始在 Avram Hershko 指导下开始研究生学习。

   研究生的五年对我未来的职业生涯产生了重大影响,不仅是因为我积极参与到了 研究发现的工作中,更为重要的是学会了如何处理科学问题的几个基本和关键原则。 从我的导师那里,我学到了两条原则:第一,选择一个重要的生物学问题,最好是一 个不明确且非主流生物学的课题;第二,要保证有适当的研究工具来开展实验。我也 学着成为一名长篇书籍作家,而不是一个短篇故事写手:我学到不要依靠机会主义, 而应坚持一个项目,深入研究一个问题,像剥开一片片的洋葱一样,机械地解开复杂 的谜团,不要被主流的思潮所干扰。我学会了注意细节,悉心找寻一切线索,因为重 要发现往往都不是从显而易见的结论中诞生的。我学会执着,努力克服困难,但更重 要的是具有批判性:我相信自己已经锻炼形成一种去伪存真的能力。有趣的是,所有 这些原则并不是在课堂或讲座中习得的,而是作为学徒,沿袭了导师治学态度和思维 方式。同时,我必要时也会遵循自己的直觉发问、质疑和讨论,而不是总将他人的忠 告和指导视为理所当然,也要相信自己。在我的职业生涯中,这些原则确实对我有所 帮助,所以我时常发现自己处于逆水行舟的状态。总之,这些原则产生了一种重要哲学, 并塑造了我对科学的态度,我试图向我自己的学生灌输,因为我坚信这是唯一可以让 人生留下印记的方式。

  在美国白血病学会和以色列癌症研究基金 ICRF 的资助下,我在 MIT 生物学系哈 维(Harvey)实验室度过了三个美好的时期(1981-1984)。哈维给了我选择研究课 题的完全自由。我想充分利用实验室的卓越条件和哈维在细胞生物学方面的独特专长,继续我自己对泛素系统的研究。 我意识到哈维不再对病毒蛋白质处理感兴趣,所以与 实验室的访问科学家(来自哈佛医学院)的 Alan Schwartz 一起,我们开始在人类肝 癌细胞系中表征转铁蛋白受体,目的是解释受体和铁输送到细胞中的动力学。

   完成 MIT 三年(1981-1984)的学习后,谋求独立学术职位的时机成熟了。经慎 重思考,并抵御留诸多留在美国的诱惑,我决定返回以色列。在 Avram 的帮助下,我 在 Technion 医学院(母校)获得了生物化学系的独立学术职位,在高效地完成博士后 工作后,于 1984 年底回国。重要的是,我已经有了一个想研究的课题,即 RNase 对 泛素介导的蛋白水解的影响。

   博士后工作(1984 年至今)之后的几年让我受益匪浅。我很高兴回到以色列,回 到我的家人和朋友身边,这里是我归属的地方。我建立了自己独立的研究小组和实验 室,获得了校外竞争资金来继续研究泛素系统。多年来,我很有幸、与一群非常有才 华的研究生和博士后研究员共事。然而,这些年也并不一帆风顺。以色列理工学院传 统上是一所工程学院,生命科学和生物医学对许多高层领导、教员和政策规划者来说 都很陌生:我们在很多方面受到如“继子女”般的待遇,关闭医学院的想法时常缠绕 耳畔。这种根深蒂固的思想直到现在才逐渐改变,严重阻碍了这些领域的发展,研究 人员和基础设施规模很小并常为生存而斗争。与 MIT、加州理工学院等工程学院的领 导不同,以色列理工学院的领导未能预见即将到来的生物学和医学革命及其对现代技 术的巨大影响。然而,凭借遍布全球的杰出同事网络(其中最重要的是我的朋友 Alan Schwartz,他目前在圣路易斯的华盛顿大学,但当时在哈佛医学院)和富有成效的合作, 我能够建立一个活跃的研究小组,并在不理想甚至不可能的条件下执行我认为有益而 原创的研究计划。

   最后,我充满了无限感恩,我怀疑可能永远都无法报答他们的帮助,是他们帮助 我度过了人生中的艰难险阻。我的阿姨 Miriam 在父亲去世后带我到她的房子,给我一 个新家的同时让我毫无影响地完成了高中学业。我的哥哥 Yossi 和嫂嫂 Atara,在我高 中和医学学习最困难时期向我敞开了他们的家门,确保我不会在情感和经济上崩溃。 最后,我要感谢妻子 Menucha 和儿子 Tzachi(Yazhak,Isaac;已故父亲的名字), 让我沉浸在爱与关怀的怀抱,深刻理解我的需要,当我我寻梦想展翅高飞时,他们总 是在一旁默默地等待着我。因为研究,我并不能总是看到或听到他们的消息,在陪伴 和情感情感上亏欠了他们许多。倘若没有这些温暖的生活伴侣,我将无法取得任何成就。